我的賬戶 7×24小時客服熱線:400-829-7929 語言:
熱門產品: 原人參二醇,雷公藤甲素,蟲草素,6-姜酚,中藥成分化合物庫
首頁 > 新聞中心 > 行業新聞
產品分類
在線咨詢
聯系電話:
銷售:
400-829-7929(7*24小時)
028-82633397-801, 802, 803 
028-82633860-801, 802, 803
技術服務和產品定制:
028-82633987
在線服務:  
沈帥 點擊這里給我發消息 
文靜  點擊這里給我發消息
行業新聞

2019-06-13雷公藤甲素與雷公藤紅素的體內藥動學研究進展

雷公藤TripterygiiWilpordii Radix Folium seu Flos是衛矛科(Celastraceae)雷公藤屬Tripterygium Hook. f. 木質藤本植物雷公藤Tripterygium wilfordiiHook. f. 的干燥根,在我國主產于福建、浙江、安徽、湖南等地。其化學成分主要為二萜、三萜、生物堿等,其中二萜類化合物雷公藤甲素(triptolide)和三萜類化合物雷公藤紅素(celastrol)是雷公藤中活性最強的有效成分,具有抗炎、免疫抑制、抗生育和抗腫瘤等多種活性[123]。目前臨床上多使用的雷公藤制劑為雷公藤多苷片、雷公藤總萜片等,為雷公藤二層皮的根木質中所提取的混合物,臨床上用于治療類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、慢性腎病及其他自身免疫疾病的治療[4],療效顯著。此外,有關學者為探索其在拮抗器官移植排斥反應、抑制腫瘤生長、拮抗生殖方面的有益作用,相繼完成了一些臨床藥效學和藥理學的基礎研究[567]

目前已從雷公藤中分離得到上百種化學成分,其中雷公藤甲素和雷公藤紅素是研究最多并且最有發展前景的有效成分,學者們對其藥理活性、安全性、臨床應用以及藥動學等方面都進行了深入的研究。本文對近年來有關雷公藤甲素和雷公藤紅素的藥動力學及代謝特征的研究進展進行綜述,為后續臨床開發應用提供參考。

1 雷公藤甲素

雷公藤甲素又名雷公藤內酯醇,是從雷公藤提取物中最早分離出來的一種環氧二萜類成分,是雷公藤的主要活性和毒性成分之一,也是目前雷公藤制劑質量控制標準的指標性成分。

1.1 藥動學參數

動物研究顯示,雷公藤甲素在大鼠體內的動力學過程符合線性動力學特征,藥-時曲線下面積(AUC)與給藥劑量呈正相關。大鼠尾靜脈分別iv 3個劑量(100、200、300 μg/kg)雷公藤甲素后,各劑量組相對應的分布半衰期(t1/2α)分別為0.033、0.021、0.026 h[8]。雷公藤甲素在雄性SD大鼠體內快速分布,廣泛代謝并迅速消除。雷公藤甲素在大鼠體內的藥動學特征符合一室模型,當SD大鼠iv0.6 mg/kg雷公藤甲素后,表觀分布容積(Vd)為(1.27±0.25)L/kg,消除率(CL)為(0.36±0.05)L/(min?kg),消除半衰期(t1/2β)為(15.10±4.44)min。而雷公藤甲素進行ig給藥0.6、1.2、2.4 mg/kg后,在15 min內雷公藤甲素的血藥濃度迅速達到峰值,t1/2β為16.81~21.70min,V/F為0.32 L/kg,CL/F為0.06 L/(min?kg)。伴隨ig劑量的增加,0.6、1.2、2.4 h的達峰濃度(Cmax)分別為(254.00±47.34)、(446.65±112.86)和(537.33±143.34)μg/L。SD大鼠在ig 0.6 mg/kg雷公藤甲素后,絕對生物利用度為72.08%,說明SD大鼠對雷公藤甲素口服給藥的絕對生物利用度較高[9]

Beagle犬ig雷公藤片(1片/kg)后,血漿中雷公藤甲素的主要藥動學參數為Cmax(2.780±0.387)g/L;tmax(1.75±0.76)h;t1/2(2.59±0.60)h;CL(2.768±0.606)L/(kg?h);AUC0-9(11.539±1.491)μg?h/L;AUC0-(13.185±1.686)g?h/L[10]。當給Beagle犬 iv 0.05 mg/kg雷公藤甲素后,t1/2β為(2.5±0.8)h,表明Beagle犬體內雷公藤甲素消除較迅速;此外,Vd為(1.3±0.4)L/kg,CL為(0.36±0.05)L/(min?kg)。結果表明無論iv給藥,還是ig給藥,雷公藤甲素在Beagle犬體內的代謝過程均符合一級動力學消除的二室模型。在ig的3個劑量組中,tmax約為0.5 h、t1/2α約為1.5h、t1/2β約為2.5h,無統計學差異;并且隨著劑量的增加,Cmax分別為(35±8)、(64±16)和(74±7)μg/L,存在明顯劑量依賴性。雷公藤甲素ig劑量為0.05 mg/kg,在Beagle犬體內的絕對生物利用度為(75±17)%,表明消化道給藥雷公藤甲素的生物利用度較高[11]

李穎等[12]對雷公藤甲素在人體內的藥動學參數進行了研究,類風濕關節炎患者po雷公藤多苷片后,測得雷公藤甲素在人體內的藥動學參數為Cmax(159.97±42.43)ng/mL、tmax(1.33±0.58)h、t1/2β(7.51±2.26)h、AUC0-12(1131.12±89.20)mg?h/L,發現雷公藤甲素在人體內的藥動學符合二室模型,吸收迅速,個體間存在差異。

1.2 吸收與分布特征

動物研究顯示雷公藤甲素主要在各腸段吸收,吸收效果按十二指腸、結腸、空腸和回腸的順序依次降低,但各腸段之間的吸收無顯著性差異,符合零級吸收速率,可能為被動擴散[13]。雷公藤甲素吸收后迅速在各器官分布,給予大鼠尾iv有效劑量(200 μg/kg)雷公藤甲素后,組織分布迅速而廣泛,給藥5 min后藥物量以肺組織最高,為(207.489±34.043)ng/kg,肝臟 [(193.693±31.962)ng/kg]、腎臟 [(189.813±21.565)ng/kg]的質量濃度也較高,其次依次為心 [(122.206±12.076)ng/kg]、腦 [(122.351±18.199)ng/kg]、脾 [(112.868±10.066)ng/kg]、小腸 [(90.873±4.590)ng/kg]、骨骼肌 [(62.605±5.891)ng/kg]、胃 [(61.007±14.013)ng/kg]。給藥15min后各組織藥物濃度均下降,在肺 [(101.025±24.089)ng/kg]、腎 [(70.009±11.568)ng/kg]、心 [(64.912±6.346)ng/kg]、肝 [(61.703±25.298)ng/kg] 的質量濃度較高。給藥后1 h各組織藥物濃度下降明顯,在肝 [(37.503±11.582)ng/kg] 和小腸[(26.626±6.990)ng/kg] 仍維持較高藥物濃度[8]。研究表明,雷公藤甲素在十二指腸吸收最好,在肝、腎組織分布較高。

1.3 代謝特征

雷公藤甲素在體內代謝很快,通過比較po和iv兩種給藥方式發現,在5 min內可以在血漿中檢測到代謝物,表明雷公藤甲素的代謝轉化速度在兩種給藥方式下都很快。當大鼠ig給予雷公藤甲素與雷公藤紅素混合液后,僅在大鼠血清中發現原型藥物,但在尿樣中檢測到雷公藤甲素的3種代謝產物,推測分別為其單羥基化代謝產物、環氧化水解開環代謝產物及谷胱甘肽結合物;在糞中檢測到1種代謝產物,推測為雷公藤甲素的另一種單羥基化代謝產物,但是膽汁未檢測出羥基代謝物,在大鼠肝微粒體溫孵體系中,也可檢測出雷公藤甲素的3種羥基化代謝物[1415]。Li等[16]研究了人和大鼠的肝微粒體中細胞色素P450(CYP450)酶系對雷公藤甲素的代謝作用,結果發現,雷公藤甲素在大鼠肝微粒體中被轉化為4種代謝產物,在人肝微粒體中被轉化為3種代謝產物,且均為雷公藤甲素的單羥基化代謝物。另外,雷公藤甲素在人體肝臟中的代謝介導主要為CYP3A4和CYP2C19,其中CYP3A4是雷公藤甲素羥基化的主要代謝酶[17]。此外,雷公藤甲素的代謝行為還受其他藥物的影響,研究發現雷公藤甲素與地塞米松合用后,雷公藤甲素的代謝行為顯著改變,地塞米松可以誘導CYP3A的活性,從而加速雷公藤甲素在體內的代謝,并能顯著增加1種雷公藤甲素單羥基化代謝產物的生成[18]

性別也可能是影響雷公藤甲素代謝差異的原因之一,研究發現雄性SD大鼠對雷公藤甲素的代謝速率明顯高于雌性大鼠,提示可能是雄性某一特異性的P450酶參與了雷公藤甲素的代謝。根據進一步的酶抑制實驗結果推測,雷公藤甲素在雄性大鼠體內代謝快、毒性小的原因可能為CYP3A2在雄性大鼠肝臟的特異性表達[19]。通過新生期大鼠sc谷氨酸鈉(MSG),選擇性造成大鼠生長激素分泌缺失,改變性別依賴性肝臟代謝酶表達的方法,發現MSG對雌鼠體內的CYP3A2表達及酶活性無明顯影響;但使在雄性大鼠肝臟內CYP3A2的高度表達降為痕量,CYP3A相關的紅霉素脫甲基活性也顯著降低,接近雌鼠水平。與CYP3A的表達和活性變化相類似,在MSG處理的大鼠體內,雷公藤甲素的代謝幾乎不存在性別差異[20]

相同濃度下,雷公藤甲素與犬血漿結合率最高,其與大鼠、人血漿結合率相比具有統計學差異,而大鼠與人血漿之間無統計學差異。各種屬血漿蛋白結合率與藥物濃度無明顯依賴關系[21]

1.4 含藥血漿樣品的處理

常用的含藥血漿處理方法有固相萃取法(SPE)、沉淀蛋白法、液-液萃取法。吳建元[22]通過比較上述3種方法處理雷公藤甲素的含藥血漿,發現采用固相萃取法處理后的血漿樣品雜質去除較為干凈,雜質與雷公藤甲素能得到較好的分離,回收率高,RSD值較小;而采用沉淀蛋白與液-液萃取時,樣品中殘留的雜質多,且回收率較低。

2 雷公藤紅素

雷公藤紅素又名南蛇藤素,是一種醌甲基三萜,主要存在于衛矛科雷公藤屬及南蛇藤屬植物中,是治療類風濕病雷公藤制劑的主要有效成分和毒性成分之一。

2.1 藥動學參數

大鼠尾iv雷公藤紅素(1 mg/kg)后的主要藥動學參數為Cmax(0.48±0.11)μg/mL,tmax(5.0±0.0)min,AUC0-t(23.45±1.01)μg?min/mL[23]。大鼠ig不同劑量雷公藤紅素(110、73、48 mg/kg)后,其藥動學參數見表 13[24]

表 1 大鼠ig雷公藤紅素 (110 mg/kg) 藥動學參數Table 1 Pharmacokinetic parameters in rats after ig administration ofcelastrol (110 mg/kg)
 
表 2 大鼠ig雷公藤紅素 (73 mg/kg) 藥動學參數Table 2 Pharmacokinetic parameters in rats after ig administration ofcelastrol (73 mg/kg)
 
表 3 大鼠ig雷公藤紅素 (48 mg/kg) 藥動學參數Table 3 Pharmacokinetic parameters in rats after ig administration ofcelastrol (48 mg/kg)
2.2 吸收特征

動物研究顯示,大鼠ig雷公藤紅素的血藥濃度- 時間曲線中可見較為明顯的雙峰現象,提示可能存在肝腸循環、胃腸循環、多部位吸收等。由于大鼠并無膽囊,即便存在肝腸循環,其影響也較小,因此可能有胃腸循環或藥物多部位吸收等現象的存在[24]

Caco-2細胞模型是一種人克隆結腸腺癌細胞,結構和功能類似于分化的小腸上皮細胞,具有微絨毛等結構,并含有與小腸刷狀緣上皮相關的酶系,可以用來進行模擬體內腸轉運的實驗。以5、10、25、50 μg/mL雷公藤紅素-HBSS溶液給予Caco-2單層細胞模型后,實驗結果提示雷公藤紅素在體內吸收較差,幾乎小于1%。同時,從實驗結果可見,雷公藤紅素以各個濃度在不同時間點給予Caco-2單層細胞模型后,所有的R值均小于1.5,提示雷公藤紅素的細胞間轉運機制為單純擴散[24]

將SD大鼠分別iv雷公藤紅素100 μg/kg、ig雷公藤紅素1 000 μg/kg及ig雷公藤片(相當于534 μg/kg雷公藤紅素),于不同時間段測定雷公藤紅素的血漿藥物濃度,發現雷公藤紅素口服的生物利用度差,而將其制成雷公藤片時,絕對生物利用度從17.06%顯著提高為94.19%。此外,在性別差異上,雷公藤紅素在雌性大鼠體內的吸收要優于雄性大鼠[25]

2.3 代謝特征

當同時給予大鼠ig雷公藤甲素(0.6mg/kg)與雷公藤紅素(6mg/kg)混合液后,采用液相色譜串聯質譜法檢測大鼠血清、尿與糞中的代謝產物。僅在大鼠血清中發現原型藥物,在尿樣中檢測到雷公藤紅素的1種代謝產物,推測為葡萄糖醛酸結合物,在糞中檢測到硫酸結合物[14]

動物研究顯示,大鼠ig雷公藤紅素后,在尿液中發現10種I相和II相代謝產物(M1~M10),在血漿中發現少量I相代謝產物M1、M2及II相代謝產物M6、M7、M9。并通過建立肝微粒體體系進行體外孵育,進一步驗證了2個I相代謝產物和2個II相代謝產物的存在[24]

此外,雌雄大鼠分別ig高(110 mg/kg)、中(73 mg/kg)、低(48 mg/kg)劑量的雷公藤紅素,經統計學檢驗發現,ig高劑量雷公藤紅素后雌雄大鼠之間AUC、Cmax、CL、t1/2、MRT和Vd均無顯著性差異(P>0.05);ig中劑量雷公藤紅素后雌雄大鼠之間AUC、Cmax、CL、t1/2、MRT和Vd均有顯著性差異(P<0.05):ig低劑量雷公藤紅素后雌雄大鼠之問AUC、Cmaxt1/2和Vd均無顯著性差異(P>0.05),CL、MRT有顯著性差異(P<0.05)。同時,隨著劑量的增大,Cmax和AUC均會增大,藥物的吸收程度增大,基本呈現劑量依賴性:而Vd并沒有明顯的劑量依賴性。說明雷公藤紅素在藥動學方面存在著一定的性別差異[24]

2.4 含藥血漿樣品的處理

吳丹[24]收集了大鼠ig雷公藤紅素后的血漿、膽汁、尿液、肝臟樣品,對樣品進行了包括甲醇、乙腈沉淀蛋白、SPE柱固相萃取、醋酸乙酯液-液萃取等多種方法的處理,發現醋酸乙酯液-液萃取法能夠得到大量的代謝產物。

3 結語

20世紀70年代以來,人們對雷公藤的化學成分、藥理活性、毒性機制、臨床應用等方面進行了深入的研究。藥理研究表明雷公藤具有顯著的抑制免疫、抗炎、抗腫瘤等活性,臨床上雷公藤廣泛用于類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、腎小球腎炎等疾病的治療,療效確切,具有廣闊的應用發展前景。但同時雷公藤在臨床上表現出高發的毒副作用,大大妨礙了其在臨床上進一步的應用和推廣。

雷公藤在發揮強效的同時也表現出強毒,這與其藥效物質基礎有關,即雷公藤中的主要的有效成分也是毒性成分[26],其中雷公藤甲素和雷公藤紅素是其主要代表性成分,因此對它們藥動學方面的研究顯得尤為重要。目前,不少學者對雷公藤甲素的藥動學進行了研究,但還不夠深入,對于其人體藥動學的研究至今未見報道。而對雷公藤紅素的抗癌及其他藥理作用的研究很多,多見于細胞、基因水平的研究,對雷公藤紅素的藥動學研究還是屈指可數的。雷公藤是近年來被報道中毒事件較多的藥物,這就更需要對雷公藤甲素和雷公藤紅素的藥物代謝動力學進行深入研究,探索雷公藤安全應用于臨床的合理方法。

在線客服系統
吉林新11选5开奖结果